Antidepressiva wie Prozac und Zoloft bieten Erleichterung für mehr als 100 Millionen Menschen auf der Welt, die an Depressionen leiden, aber mit einer potenziell ernsten Nebenwirkung. In den ersten Wochen können sich Gefühle von Angst und Unruhe verschlimmern.

Jetzt glauben Wissenschaftler, dass sie identifiziert haben, was im Gehirn passiert, um dies zu verursachen, laut einer in Nature veröffentlichten Forschungsarbeit.

Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRIs) werden zur Behandlung von Angstzuständen, Depressionen und verwandten Erkrankungen eingesetzt. Etwa 10 Prozent der Menschen in den Vereinigten Staaten nehmen sie ein, darunter 1 von 4 Frauen in ihren 40er und 50er Jahren.

Serotonin, ein Neurotransmitter, ist das „Glückshormon“, von dem angenommen wird, dass es das Wohlbefinden steigert. Ein abnorm niedriger Serotoninspiegel wird mit Depressionen in Verbindung gebracht. Es wird angenommen, dass SSRIs die Stimmung verbessern, indem sie die Serotoninaktivität im Gehirn steigern.

Aber Serotonin ist nicht immer ein Zuckerschlecken. In den ersten Tagen der Behandlung kann es bei einigen jüngeren Menschen Ängste und Beklemmungen und sogar Selbstmordgedanken verstärken. Daher kann es vorkommen, dass Patienten die Behandlung nach ein paar Wochen abbrechen.

Wenn Serotonin über bestimmte Schaltkreise im Gehirn wirkt, scheint es die Stimmung zu verbessern, aber wenn es auf andere Schaltkreise wirkt, ist die Wirkung anders.

Kartierung der Serotonin-gesteuerten Angst-Schaltkreise

Forscher der University of North Carolina Medical School in Chapel Hill, NC, haben einen Schaltkreis identifiziert, der mit Serotonin-gesteuerter Angst in Zusammenhang zu stehen scheint.

Schnelle Fakten über Antidepressiva

  • 11 Prozent der Amerikaner im Alter von über 12 Jahren nehmen Antidepressiva
  • Über 60 Prozent nehmen sie seit mehr als 2 Jahren
  • Frauen nehmen häufiger Antidepressiva ein als Männer.

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Mit einer Reihe von Methoden, wie z. B. fortschrittlichen optogenetischen und chemogenetischen Werkzeugen, konnte das Team einen durch Serotonin aktivierten Signalweg im Gehirn von Mäusen aufspüren, der das ängstliche Verhalten zu steuern scheint.

Zunächst verabreichte das Team den Mäusen einen leichten Schock an den Pfoten – eine Standardmethode zur Auslösung von Verhalten, das mit Furcht und Angst zusammenhängt. Es zeigte sich, dass dies Serotonin-produzierende Neuronen im dorsalen Raphe-Kern (DRN) aktivierte.

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Der DRN ist eine Hirnstammregion, die mit Stimmung und Depression in Verbindung gebracht wird. Die Serotonin-Neuronen des DRN projizieren in eine Hirnregion, die als Nucleus betticus der Stria terminalis (BNST) bekannt ist. Frühere Studien haben gezeigt, dass der BNST beteiligt ist, wenn Serotonin bei Nagetieren eine negative Stimmung auslöst.

Als das Team die Aktivität der DRN-zu-BNST-Neuronen in den Mäusen künstlich erhöhte, nahmen angstähnliche Verhaltensweisen zu.

Die Forscher fanden heraus, dass die Rezeptoren, über die die Serotonin-Ausgabe aus dem DRN aktiviert wird, die 2C-Serotonin-Rezeptoren sind. Durch die 2C-Rezeptoren werden die Ziel-BNST-Neuronen aktiviert.

Die Serotonin-aktivierten BNST-Neuronen dämpfen dann die Aktivität einer anderen Gruppe von BNST-Neuronen.

Diese Gruppe projiziert in den ventralen tegmentalen Bereich (VTA) und den lateralen Hypothalamus (LH). Der VTA und der LH sind Schlüsselknoten in den Belohnungs-, Motivations- und Wachheitsnetzwerken des Gehirns.

Frühere Studien haben nahegelegt, dass die Bahnen vom BNST zum VTA und LH eine Rolle bei der Verbesserung der Stimmung und der Linderung von Ängsten spielen.

Die Erhöhung der Aktivität entlang eines Pfades verbessert die Stimmung

Die Ergebnisse zeigten, dass eine Erhöhung der Aktivität dieser Bahnen die durch die Fußschock-Behandlung ausgelöste Angst bei den Mäusen reduzierte. Eine Verringerung erhöhte die Angstzustände.

Prozac, oder Fluoxetin, erhöht den Serotoninspiegel. Als die Wissenschaftler 2C-Rezeptor-BNST-Neuronen Prozac aussetzten, erhöhte es die Wirkung der 2C-Rezeptor-Neuronen auf die benachbarten VTA- und LH-projizierenden Neuronen. Die Mäuse wurden furchtsamer und ängstlicher.

Um herauszufinden, wie dieser Effekt gestoppt werden kann, konzentrierten sich Seniorautor Thomas L. Kash und sein Team auf die angstvermittelnden BNST-Neuronen. Sie bemerkten, dass diese Neuronen ein Molekül exprimieren, das als Corticotropin Releasing Factor (CRF) bekannt ist. CRF ist ein Stress-signalisierender Neurotransmitter. Er wird manchmal auch Corticotropin-Releasing-Hormon (CHR) genannt.

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Als das Team einen Wirkstoff hinzufügte, der die CRF-Aktivität blockiert, wurden die Furcht und die Angst, die durch das Prozac ausgelöst worden waren, stark reduziert.

Auf der Suche nach einer Lösung

Kash glaubt, dass das Gleiche beim Menschen passieren würde. SSRIs können bei Menschen Angst auslösen, sagt er, und Mäuse und Menschen neigen dazu, sehr ähnliche Bahnen in diesen Gehirnregionen zu haben.

Die Hoffnung ist, dass wir in der Lage sein werden, ein Medikament zu identifizieren, das diesen Schaltkreis hemmt und das die Menschen in den ersten Wochen der SSRI-Anwendung einnehmen könnten, um über diesen Buckel zu kommen.“

Thomas L. Kash

Die Autoren hoffen, dass diese Entdeckung zur Entwicklung von Medikamenten führen wird, die den negativen Auswirkungen von SSRIs entgegenwirken.

Der nächste Schritt wird sein, Medikamente zu testen, vorzugsweise solche, die bereits von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) zugelassen sind, um zu sehen, ob sie den Angstkreislauf verändern und die negativen Nebenwirkungen der SSRIs blockieren können.

Ein CRF-Blocker könnte funktionieren. Pharmazeutische Unternehmen beschäftigen sich schon seit einiger Zeit mit CRF-Blockern zur Behandlung von Depressionen, Angstzuständen und Sucht, bisher jedoch ohne Erfolg. Kash erwartet hier noch keine Lösung.

Eine Alternative zu besseren CRF-Blockern, so schlägt er vor, könnte darin bestehen, die von den BNST-Neuronen exprimierten Proteine ins Visier zu nehmen. Er hofft, einen Rezeptor zu identifizieren, auf den bereits existierende Medikamente abzielen können.

Eines dieser Medikamente könnte verhindern, dass Menschen, die mit SSRIs beginnen, die Phase der Angst und Furcht durchlaufen müssen.

Abgesehen davon, dass die Entdeckung Menschen, die unter Depressionen leiden, Hoffnung gibt, vertieft sie auch das Verständnis der Gehirnnetzwerke, die dem Furcht- und Angstverhalten bei Säugetieren zugrunde liegen.

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