Forscher haben den molekularen Mechanismus gefunden, der die Entscheidung von HIV, in einem aktiven oder ruhenden Zustand zu bleiben, untermauert. Dies könnte zu neuen Therapien führen, die das Virus in einem dauerhaft ruhenden Zustand halten.
Die Studie, die von einem Team der Gladstone Institutes in San Francisco, Kalifornien, geleitet wurde, wird in einer jetzt in der Zeitschrift Cell veröffentlichten Arbeit vorgestellt.
Die Ergebnisse könnten auch Entscheidungen über das Zellschicksal erklären, die an anderer Stelle in der Biologie vorkommen – etwa wie Stammzellen entscheiden, ob sie als Stammzellen bleiben oder sich bei der Teilung in spezialisierte Zellen, wie Gehirn- oder Herzzellen, differenzieren.
Der Hauptautor der Studie, Prof. Leor S. Weinberger, Direktor des Center for Cell Circuitry an den Gladstone Institutes, vergleicht den Prozess mit der Art und Weise, wie wir unsere Wetten absichern“, wenn wir Entscheidungen über finanzielle Investitionen treffen.
Um uns gegen die Volatilität des Marktes zu schützen“, können wir einen Teil des Geldes in risikoreiche Aktien mit potenziell hohen Renditen und den Rest in risikoarme Optionen mit niedrigen Renditen investieren.
„In ähnlicher Weise“, erklärt er, „deckt HIV seine Basen in einer volatilen Umgebung ab, indem es sowohl aktive als auch ruhende Infektionen erzeugt.“
HIV als latentes Reservoir
Sobald es in den menschlichen Körper gelangt, fügt HIV sein genetisches Material in die DNA der „Wirts“-Immunzellen ein. Auf diese Weise zwingt HIV die Maschinerie der Zelle, Kopien des Virus herzustellen.
Einige HIV-infizierte Immunzellen gehen jedoch in einen schlafenden oder latenten Zustand über und produzieren keine neuen Viren. HIV kann sich in diesem „latenten Reservoir“ für eine lange Zeit verstecken.
Die derzeitigen HIV-Therapien sind sehr effektiv bei der Reduzierung der aktiven Virusmenge im Körper. Sie sind jedoch nicht so gut darin, das schlafende HIV zu bekämpfen, das reaktiviert werden kann, sobald die Behandlung beendet wird. Dies ist einer der Hauptgründe, warum wir HIV noch nicht heilen können.
In einer früheren Arbeit haben Prof. Weinberger und seine Kollegen gezeigt, dass die HIV-Latenz „kein Zufall“ ist, sondern eine bewusste „Überlebenstaktik“.
Diese Taktik ist „evolutionär vorteilhaft für das Virus“, denn an den Stellen, an denen HIV zuerst in den Körper eindringt, gibt es nicht viele Immunzellen, in die es eindringen kann, und wenn es sie alle töten würde, indem es voll aktiv ist, wären keine mehr übrig, die die Infektion weiterführen könnten.
HIV nutzt das ‚Rauschen der Genexpression‘ aus
Indem es einige der Zellen, in die es eindringt, in einen latenten Zustand versetzt, stellt HIV sicher, dass die Aktivierung warten kann, bis diese Zellen in ein Gewebe verschleppt wurden, in dem es viel mehr Zielzellen gibt, und gewährleistet so eine höhere Überlebenschance und eine fortlaufende Infektion.
Das Team fand heraus, dass HIV in der Lage ist, einen aktiven oder einen ruhenden Zustand zu erzeugen, indem es ein normales Phänomen innerhalb von Zellen ausnutzt, das als „zufällige Fluktuationen in der Genexpression“ bezeichnet wird.
Aufgrund der zufälligen Fluktuationen in der Genexpression, die Wissenschaftler auch als „Rauschen“ bezeichnen, können zwei Zellen mit exakt der gleichen genetischen Ausstattung unterschiedliche Mengen desselben Proteins produzieren. Der Unterschied kann ausreichen, um „Funktion und Schicksal“ der Zelle zu beeinflussen.
HIV exprimiert seine Gene innerhalb der Wirtszelle mit einem Mechanismus, der „alternatives Spleißen“ genannt wird und der es ihm ermöglicht, sein genetisches Material aufzuschneiden und in einer Vielzahl von Anordnungen zusammenzusetzen.
Ineffizientes Gen-Spleißen
In ihrer Studie beobachteten die Forscher einzelne, mit HIV infizierte Zellen. Sie fanden heraus, dass das Virus eine Art von Spleißen verwendet, um das zufällige Rauschen zu kontrollieren, das über das Schicksal der Wirtszelle entscheidet – ob es aktiv oder ruhend sein soll.
„Wir fanden heraus“, sagt die Co-Erstautorin der Studie, Dr. Maike Hansen, eine Forscherin in Prof. Weinbergers Gruppe, „dass HIV eine besonders ineffiziente Form des Spleißens verwendet, um das Rauschen zu kontrollieren.“
„Überraschenderweise würde dieser Mechanismus, wenn er effizient funktionieren würde“, fährt sie fort, „viel weniger aktives Virus produzieren. Aber indem es scheinbar Energie durch einen ineffizienten Prozess verschwendet, kann HIV tatsächlich seine Entscheidung, aktiv zu bleiben, besser kontrollieren.“
Mit Hilfe von Modellierung, Genetik und bildgebenden Verfahren konnte das Team zum ersten Mal das Stadium im HIV-Lebenszyklus identifizieren, in dem das Spleißen auftrat.
Sie fanden heraus, dass das ineffiziente Spleißen nicht während der Transkription auftritt – wie bisher angenommen – sondern danach.
Die Transkription ist der Prozess, bei dem die in der DNA enthaltenen Anweisungen in RNA kopiert werden, um der Zellmaschinerie mitzuteilen, was zu tun ist oder welche Proteine hergestellt werden sollen.
Das Team kommt zu dem Schluss, dass ein ineffizienter Spleißprozess für das Überleben des Virus entscheidend ist, und dass die Verbesserung seiner Effizienz ein Weg sein könnte, das Virus zu besiegen, indem es dauerhaft in einem latenten Zustand gehalten wird.
„Der Spleiß-Schaltkreis könnte uns die Möglichkeit geben, das Virus auf eine andere Art und Weise therapeutisch anzugreifen.“
Prof. Leor S. Weinberger
Geschrieben von Catharine Paddock, Ph.D. am 14. Mai 2018 – Faktencheck von Jasmin Collier