Neue Verbindung tötet Krebs, ohne gesunde Zellen zu schädigen

Wissenschaftler haben ein kleines Molekül entwickelt, das direkt den Selbstmord in Krebszellen auslöst, ohne gesunde Zellen zu schädigen.

In der Zeitschrift Cancer Cell erklären Forscher vom Albert Einstein College of Medicine in der Bronx, NY, wie sie das Molekül, genannt BAX Trigger Site Activator 1 (BTSA1), an Zellen der akuten myeloischen Leukämie (AML) getestet haben.

Sie stellen fest, dass BTSA1 „prompt“ eine Art von Zellselbstmord namens Apoptose „in AML-Zelllinien und Patientenproben induziert.“

Apoptose ist ein essentieller Prozess, durch den sich der Körper von nicht funktionierenden oder unerwünschten Zellen trennt. Zum Beispiel hilft die Apoptose beim Wachstum des Embryos, überschüssiges Gewebe abzuschneiden.

Einige Chemotherapie-Medikamente aktivieren die Apoptose indirekt, wenn sie die DNA in Krebszellen schädigen.

Bedarf an neuen Anti-Krebs-Therapien

Es besteht ein dringender Bedarf an wirksameren Behandlungen für AML, eine Art von Leukämie, an der jedes Jahr mehr als 10.000 Menschen in den USA sterben und deren 5-Jahres-Überlebensrate seit Jahrzehnten bei etwa 30 Prozent liegt.

Während sich die Studie speziell mit AML beschäftigt, glaubt das Team, dass der Ansatz auch bei anderen Krebsarten funktionieren könnte.

„Wir hoffen, dass die zielgerichteten Verbindungen, die wir entwickeln, sich als wirksamer erweisen als die derzeitigen Krebstherapien, indem sie Krebszellen direkt zur Selbstzerstörung veranlassen“, erklärt Seniorautor Evripidis Gavathiotis, ein außerordentlicher Professor für Biochemie und Medizin.

Prof. Gavathiotis gehörte zu dem Team, das 2008 erstmals die Struktur und Form des Targets beschrieb, das das neue Molekül aufspürt.

Henkersprotein

Das Ziel des neuen Moleküls ist eine Stelle auf einem „Henkersprotein“ in Zellen namens BAX. Wenn BAX-Proteine aktiviert werden, strömen sie zu den Kraftwerken der Zelle, den Mitochondrien, und stanzen Löcher in deren Membranen, wodurch die Zellen effektiv abgetötet werden.

In vielen Fällen können sich Krebszellen diesem Effekt jedoch entziehen und überleben, weil sie viele „anti-apoptotische“ Proteine herstellen, die BAX und die Moleküle, die es aktivieren, hemmen.

Seit dieser ersten Entdeckung der BAX-Stelle haben Prof. Gavathiotis und Kollegen nach Verbindungen gesucht, die das Henkersprotein auf eine Weise aktivieren, die die Fähigkeit der Krebszellen, sich der Apoptose zu widersetzen, überwindet.

Mit Hilfe von Computern haben sie mehr als eine Million Verbindungen gescreent, um einige zu finden, die potenziell an die BAX-Stelle binden könnten. Dabei wurden rund 500 vielversprechende Kandidaten gefunden – viele davon hatten die Forscher selbst synthetisiert.

Das Team bewertete die Kandidaten und fand heraus, dass BTSA1 der stärkste Aktivator von BAX war. Es führte zu „schneller und umfassender Apoptose, wenn es verschiedenen menschlichen AML-Zelllinien zugefügt wurde“, sagt Hauptautor Denis Reyna, ein Doktorand in Prof. Gavathiotis‘ Gruppe.

Als sie BTSA1 in Blutproben von Patienten mit „Hochrisiko“-AML testeten, stellten sie fest, dass es Apoptose in den AML-Zellen auslöste, ohne gesunde blutbildende Stammzellen zu schädigen.

Keine Anzeichen von Toxizität

Das Team testete dann die Auswirkungen von BTSA1 in Mausmodellen der AML, die durch Transplantation menschlicher AML-Zellen in die Tiere erzeugt wurden.

Sie fanden heraus, dass Mäuse, die mit BTSA1 behandelt wurden, deutlich länger überlebten (55 Tage) als unbehandelte Kontrollmäuse (40 Tage). Tatsächlich waren 43 Prozent der behandelten Mäuse nach 60 Tagen noch am Leben und zeigten keine Spuren von AML.

Ein wichtiges Ergebnis der Studie war, dass die behandelten Mäuse keine Anzeichen von Toxizität zeigten: Die Behandlung mit BTSA1 verschonte gesunde Zellen und Gewebe.

Prof. Gavathiotis vermutet, dass dies daran liegen könnte, dass die Krebszellen „für die Apoptose vorbereitet“ sind. Er und seine Kollegen fanden heraus, dass AML-Zellen von Patienten im Vergleich zu gesunden Blutzellen von Menschen ohne die Krankheit viel höhere BAX-Werte aufwiesen.

„Da mehr BAX in AML-Zellen vorhanden ist“, sagt er, „werden selbst niedrige BTSA1-Dosen genug BAX-Aktivierung auslösen, um den apoptotischen Tod zu verursachen, während gesunde Zellen, die wenig oder gar kein BAX enthalten, verschont bleiben.“

Der nächste Schritt wird sein, die Wirkung von BTSA1 in Tiermodellen für andere Krebsarten zu untersuchen.

„Idealerweise könnten unsere Substanzen mit anderen Behandlungen kombiniert werden, um Krebszellen schneller und effizienter abzutöten – und mit weniger unerwünschten Wirkungen, die ein allzu häufiges Problem bei Standard-Chemotherapien sind.“

Prof. Evripidis Gavathiotis