Geschrieben von Catharine Paddock, Ph.D. am 19. März 2015Mit der Lösung eines 20-jährigen Rätsels über die Rolle eines Proteins, das mit der Schleimproduktion verbunden ist, liefern Forscher neue Erkenntnisse, die zu neuen Behandlungen für Asthma, chronisch obstruktive Lungenerkrankung, Mukoviszidose und andere Krankheiten führen könnten.
Die Forscher von der Washington University School of Medicine in St. Louis (WUSTL), MO, berichten über ihre Ergebnisse in der Zeitschrift eLife.
Thomas J. Brett, leitender Studienautor und Assistenzprofessor für Medizin an der WUSTL, sagt:
„Die neue Studie legt den Grundstein für die Entwicklung von Behandlungen für Krankheiten wie Asthma, COPD, Mukoviszidose und sogar bestimmte Krebsarten.“
Bei Krankheiten wie Asthma und chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) produziert der Körper zu viel Schleim, was das Atmen erschwert.
Bei Mukoviszidose ist der Schleim, der produziert wird, zu dick und verstopft die Lunge und den Verdauungstrakt.
Die Bedeutung der neuen Studie liegt in den Enthüllungen über Ionenkanäle – spezielle Proteine, die Poren in der Zellmembran bilden und helfen, den Fluss geladener Teilchen in und aus der Zelle zu regulieren.
Ionenkanäle ermöglichen es den Zellen, elektrische Signale zu senden und zu empfangen und erfüllen für die Gesundheit wichtige Aufgaben, wie die Absonderung von Substanzen wie Schleim, die Kontrolle des Herzrhythmus und die Unterstützung der Gehirnfunktion.
Zum Beispiel hilft der Fluss von Chloridionen in und aus den Zellen, die Produktion von Schleim zu kontrollieren – eine schützende Auskleidung in unserer Luftröhre und anderen Atemwegen. Schleim – der aus Glykoproteinen und Wasser besteht – fängt Verunreinigungen und Fremdpartikel ab, bevor sie der Lunge Schaden zufügen können.
Bei Krankheiten wie Mukoviszidose und Asthma wird jedoch zu viel und zu zäher Schleim produziert, was das Atmen erschwert und das Infektionsrisiko erhöht.
Studie untersucht Ionenkanäle und Rolle bei der Schleimüberproduktion
Vor etwa 20 Jahren haben Wissenschaftler ein Protein namens CLCA1 identifiziert, das, wenn es in hohen Konzentrationen in Zellen, die die Atemwege auskleiden, gefunden wird, schon lange mit einer Überproduktion von Schleim in Verbindung gebracht wird. Lange Zeit nahm man an, dass es sich bei CLCA1 um einen Chloridionenkanal handelt, da Mitglieder der CLCA-Proteinfamilie Chloridionen in und aus den Zellen zu bewegen schienen.
Als schließlich mehr Hinweise gefunden wurden, kamen die Wissenschaftler zu dem Schluss, dass die CLCA-Proteine keine Kanäle, sondern Auslöser sind; sie aktivieren Kanäle, damit Chloridionen die Zellmembranen passieren können. Es war jedoch nicht klar, welche Kanäle die CLCA-Proteine auslösten und wie. Prof. Brett merkt an:
„Wenn Zellen CLCA1 exprimieren, produzieren sie Chloridströme. Aber als wir die dreidimensionalen Strukturen von Proteinen immer besser verstanden, wurde den Forschern klar, dass die CLCA-Proteine keine Kanäle sein können. Es stellte sich also die Frage: Wie aktivieren sie diese Ströme, wenn sie keine Kanäle sind?“
Prof. Brett und sein Team fanden heraus, dass CLCA1, wenn es aus menschlichen Zellen freigesetzt wird, die Freisetzung von Chlorid-Ionen bewirkt, wenn der Kanal die Anwesenheit von Kalzium-Ionen erkennt.
Dem Team fiel außerdem auf, dass die Bewegung der Chloridionen, die durch CLCA1 ausgelöst wird, der Art und Weise, wie Chloridionen einen als TMEM16A bekannten Kanal passieren, sehr ähnlich sieht, so dass sie beschlossen, zu untersuchen, ob diese beiden Proteine interagieren.
Entdeckung, dass Proteine Ionenkanäle auslösen, ist ein einzigartiger Fund
TMEM16A – das erst vor 7 Jahren bei Säugetieren entdeckt wurde – findet sich in großer Menge in Zellen, die die Atemwege auskleiden. Es gibt Hinweise darauf, dass zu viel TMEM16A – wie auch zu viel CLCA1 – mit einer Überproduktion von Schleim bei Atemwegserkrankungen wie Asthma und COPD verbunden ist.
Mit seinen Kollegen zeigte Prof. Brett, dass CLCA1 TMEM16A auslöst, und dass eine erhöhte Expression von CLCA1 die Anzahl der TMEM16A-Kanäle in benachbarten Zellen erhöht. Er erklärt:
„Wir glauben nicht, dass CLCA1 den Kanal tatsächlich öffnet. In der Tat kann der Kanal auch ohne CLCA1 funktionieren. Wir denken, dass es den Kanal einfach länger an der Zelloberfläche hält.“
Er sagt, der Grund, warum mehr Strom fließt, ist, dass mehr Kanäle offen sind – mehr Löcher für die Ionen, durch die sie passieren können, und fügt hinzu:
„Dies ist ein einzigartiger Befund. Wir kennen keine anderen Beispiele für diese Art der Interaktion zwischen einem Protein und einem Kanal.“
Die Ergebnisse haben weiterreichende Auswirkungen. Wenn andere Mitglieder der Familien, zu denen diese Proteine gehören, ebenfalls miteinander interagieren, könnte dies Aufschluss über eine Vielzahl von Erkrankungen geben, darunter Krebs und Herz-Kreislauf-Erkrankungen.
Zum Beispiel werden TMEM16-Kanäle und CLCA-Proteine mit bestimmten Krebsarten in Verbindung gebracht, einschließlich Brusttumoren, die sich auf die Lunge ausbreiten. Sie wurden auch mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen in Verbindung gebracht, wie z.B. unregelmäßigen Herzrhythmusstörungen und Herzversagen.
Das Team untersucht weiterhin die Interaktion zwischen dem Protein und dem Kanal und wie eine Erhöhung oder Verringerung ihrer Expression den Ionenfluss beeinflussen und sich auf Atemwegserkrankungen auswirken kann.
Die Studie wurde von den National Institutes of Health (NIH), der American Lung Association, dem Center for the Investigation of Membrane Excitability Diseases und der American Heart Association finanziert.
In der Zwischenzeit erfuhr von einer neuen Studie, die im BMJ veröffentlicht wurde. Sie ergab, dass Teilnehmer, die sich gesund ernährten, ein Drittel weniger wahrscheinlich an COPD erkrankten, verglichen mit denen, die dies nicht taten. Die Forscher definierten eine gesunde Ernährung als eine mit einem hohen Anteil an Gemüse, Vollkornprodukten, mehrfach ungesättigten Fetten, Nüssen und Omega-3-Fettsäuren und einem geringen Anteil an rotem und verarbeitetem Fleisch, raffiniertem Getreide und zuckerhaltigen Getränken.