Geschrieben von Catharine Paddock, Ph.D. am 11. März 2019 – Fakten geprüft von Gianna D’EmilioEin experimentelles Medikament hat gezeigt, vielversprechend in der Begrenzung der Schäden, die ein Herzinfarkt auf das Herz zuzufügen. Es zielt auf ein Protein, das eine zentrale Rolle beim Absterben von Herzmuskelzellen spielt.
Tests an Mäusen haben gezeigt, dass das Medikament die Schädigung des Herzens durch einen Herzinfarkt deutlich reduzieren könnte.
Das niedermolekulare Medikament blockiert das Protein MAP4K4, das die oxidativen Stresssignale weiterleitet, die den Tod von Herzmuskelzellen und Gewebeschäden verursachen.
„Es gibt keine existierenden Therapien“, sagt Studienleiter Dr. Michael D. Schneider vom Imperial College London in Großbritannien, „die das Problem des Muskelzelltods direkt angehen, und das wäre eine Revolution in der Behandlung von Herzinfarkten.“
Schneider und sein Team berichten über ihre Ergebnisse in einer Arbeit, die jetzt in der Zeitschrift Cell Stem Cell erscheint.
Darin beschreiben sie auch, wie sie Herzgewebe aus menschlichen Stammzellen gezüchtet und eine Möglichkeit entwickelt haben, einen „Herzinfarkt in der Schale“ zu modellieren, um das Medikament zu testen.
Herzinfarkt und Herzinsuffizienz
Herzinfarkt ist der gebräuchliche Name für Myokardinfarkt, was das Absterben von Herzmuskelgewebe aufgrund von Sauerstoff- und Nährstoffmangel bedeutet. Er tritt auf, wenn ein Gerinnsel eine der Arterien verstopft, die nährstoff- und sauerstoffreiches Blut zum Herzen bringen.
Wenn sie nicht genügend Sauerstoff und Nährstoffe erhalten, werden die Herzzellen gestresst, erzeugen Stresssignale und sterben schließlich ab.
Der Verlust der Zellen schädigt den Herzmuskel, wodurch das Herz weniger effizient pumpt. Dies führt zu einer Herzinsuffizienz, einem Zustand, in dem das Herz nicht mehr genug Blut pumpen kann, um die Bedürfnisse des Körpers zu erfüllen.
Nach Angaben der Centers for Disease Control and Prevention (CDC) leiden etwa 5,7 Millionen Erwachsene in den Vereinigten Staaten an Herzinsuffizienz.
Menschen mit Herzinsuffizienz haben Schwierigkeiten bei alltäglichen Aktivitäten und geraten leicht außer Atem. Sie fühlen sich fast ständig schwach und müde und haben Schwierigkeiten beim Atmen, wenn sie sich hinlegen. Weitere Symptome sind Gewichtszunahme und Schwellungen in den Füßen, Knöcheln, Beinen und im Bauch.
Dank Behandlungen wie Medikamenten, die Blutgerinnsel auflösen, und Stents, die die Arterien offen halten, überleben immer mehr Menschen einen Herzinfarkt. Das bedeutet, dass auch die Zahl derer, die mit einer Herzinsuffizienz leben, zunimmt.
Reduzierung des Zelltods durch oxidativen Stress
Die Stresssignale, die ein Herzinfarkt im Herzmuskel auslöst, treten auch nach der Wiederherstellung des Blutflusses auf.
Während es also entscheidend ist, den Blutfluss nach einem Herzinfarkt wiederherzustellen, besteht auch ein Bedarf an Behandlungen, die diese „Reperfusionsverletzung“ begrenzen. Nach solchen Behandlungen suchen die Wissenschaftler schon seit einiger Zeit.
Dr. Schneider und sein Team sind die ersten, die die Rolle von MAP4K4 in dem Prozess aufgedeckt haben, durch den ein Herzinfarkt, indem er oxidativen Stress induziert, Herzmuskelzellen abtötet.
In ihrer Untersuchung wiesen sie nach, dass MAP4K4 im Herzgewebe von Menschen mit Herzinsuffizienz, aber auch in Mäusen, nach einem Herzinfarkt aktiv ist.
Dann entwickelten sie eine Reihe „hochselektiver“ niedermolekularer Blocker von MAP4K4 und zeigten, dass deren Einsatz menschliche Herzmuskelzellen effektiv vor „tödlichen experimentellen Verletzungen“ schützen kann.
Sie verwendeten Chemikalien, um oxidativen Stress in Herzzellen und menschlichem Herzmuskelgewebe zu induzieren, das sie aus menschlichen induzierten pluripotenten Stammzellen gezüchtet hatten.
Das Team beobachtete, wie oxidativer Stress MAP4K4 aktivierte und wie eine Erhöhung des Proteins auch die Herzmuskelzellen empfindlicher gegenüber diesem Stress machte. Das Blockieren des Proteins hingegen schützte die Zellen vor dem stressinduzierten Tod.
Erstmals Medikament an menschlichen Zellen getestet
Im Anschluss an die Zellexperimente wählten die Wissenschaftler einen Kandidaten für ein kleines Molekül aus und führten damit „weitere Proof-of-Concept-Studien an Mäusen“ durch.
Das Team fand heraus, dass die Verabreichung des Medikaments an Mäuse eine Stunde nach der Wiederherstellung des Blutflusses zum Herzen die Reperfusionsschäden „um mehr als 50 Prozent“ reduzierte.
Die Forscher hoffen, dass ihre Ergebnisse zu einer Injektion führen werden, die Ärzte Menschen geben können, die sich einer Ballonangioplastie unterziehen müssen, um eine blockierte Arterie nach einem Herzinfarkt zu öffnen.
Eine andere Möglichkeit ist, dass ein solches Medikament auch helfen könnte, Herzmuskelschäden durch Herzinfarkte in Regionen zu begrenzen, die keinen schnellen Zugang zu Behandlungen haben, die den Blutfluss wiederherstellen.
Da das Team das Medikament in einem Modell getestet hat, das sie mit menschlichen Stammzellen entwickelt haben, glaubt es, dass es gute Chancen hat, in klinischen Studien am Menschen erfolgreich zu sein.
„Ein Grund, warum viele Herzmedikamente in klinischen Studien gescheitert sind, könnte darin liegen, dass sie nicht in menschlichen Zellen getestet wurden, bevor sie in die Klinik kamen. Die Verwendung sowohl menschlicher Zellen als auch von Tieren erlaubt es uns, mehr Vertrauen in die Moleküle zu haben, die wir vorwärts bringen.“
Dr. Michael D. Schneider