ALS: Eine neue Therapie könnte in Sicht sein

Neue Forschung macht eine Entdeckung, die „einen klaren Ansatz für die Entwicklung einer potenziellen Therapie für ALS nahelegt.“

Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) ist ein neurodegenerativer Zustand, der die motorischen Neuronen einer Person betrifft.

Nach Angaben des National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS) kommt es bei Menschen mit ALS zu einer allmählichen Lähmung, die oft innerhalb von 3-5 Jahren zum Tod durch Atemstillstand führt. Ungefähr 10 Prozent der Erkrankten leben jedoch noch bis zu 10 Jahre weiter.

Das NINDS zitiert auch die Schätzung der Centers for Disease Control and Prevention (CDC) aus dem Jahr 2016, wonach 14.000-15.000 Menschen in den Vereinigten Staaten an der Krankheit leiden. ALS hat derzeit keine bekannte Heilung.

Die U.S. Food and Drug Administration (FDA) hat nur zwei Medikamente zugelassen, die die Krankheit verlangsamen, wenn auch in bescheidenem Maße: Riluzol und Edaravon. Klinische Studien haben gezeigt, dass Riluzol die Überlebenszeit um einige Monate verlängert, während Edaravon die tägliche Funktionsfähigkeit von Menschen mit ALS verbessert.

Im Allgemeinen profitieren Menschen, die mit ALS leben, jedoch hauptsächlich von unterstützender oder palliativer Pflege.

Neue Forschungsergebnisse könnten dazu beitragen, diese begrenzten Behandlungsmöglichkeiten zu ändern, da Wissenschaftler ein Gen entdeckt haben, das als neuer Angriffspunkt für Medikamente dienen könnte.

Joseph Klim, Postdoktorand am Harvard Department of Stem Cell and Regenerative Biology in Cambridge, MA, ist der Erstautor der neuen Arbeit, die in der Zeitschrift Nature Neuroscienceerscheint .

Experimente geben große Hoffnung für Patienten

Frühere Forschungen haben ergeben, dass das Protein TDP-43 in den Neuronen von Menschen mit ALS aggregiert. Anstatt im Kern dieser Zellen zu verbleiben – wie es in einem gesunden Neuron der Fall wäre – verlässt das Protein bei ALS den Kern und sammelt sich im Zytoplasma der Zelle an.

Diese Entdeckung veranlasste die Forscher zu der Annahme, dass das „Müllentsorgungssystem“ der Neuronen auf eine Art und Weise genetisch fehlerhaft war, die TDP-43 beeinflusste, aber sie wussten nicht, welche Gene dafür verantwortlich waren.

TDP-43 bindet an RNA, die die genetische Information für die Aktivierung eines bestimmten Proteins übermittelt.

In dieser Studie beschlossen Klim und Kollegen, jede Art von RNA zu untersuchen, die das TDP-43-Protein in menschlichen Neuronen reguliert. Außerdem veränderten sie TDP-43 genetisch und untersuchten die Auswirkungen.

Mit Motoneuronen, die aus menschlichen Stammzellen erzeugt wurden, verringerten die Wissenschaftler das TDP-43-Protein und untersuchten, wie sich die Genexpression daraufhin veränderte.

Die RNA-Sequenzierung ergab, dass sich Stathmin2 (STMN2), ein Gen, das eine Schlüsselrolle beim Wachstum und der Reparatur von Neuronen spielt, signifikant und konsistent zusammen mit TDP-43 veränderte.

„Sobald wir eine Verbindung zwischen TDP-43 und dem Verlust dieses anderen kritischen Gens, STMN2, hatten, konnten wir sehen, wie ein Motorneuron bei ALS zu versagen beginnt“, erklärt Klim.

Kevin Eggan, Professor für Stammzell- und Regenerationsbiologie in Harvard und korrespondierender Autor der Studie, erklärt, wie die Wissenschaftler zu ihren Ergebnissen kamen.

„Mit der Entdeckung, dass unser menschliches Stammzellmodell genau das vorhergesagt hatte, was bei Patienten passierte, fuhr [Klim] fort, in diesem System zu testen, ob die Fixierung von Stathmin2 die Degeneration der Motoneuronen in unserer Schale, die durch die Störung von TDP-43 verursacht wurde, retten konnte.“

„In einer schönen Reihe von Experimenten, die ich glaube, bieten große Hoffnung für die Patienten, er ging auf zu zeigen, dass dies genau der Fall war: die Rettung der expression von Stathmin2 gerettet motor neuron Wachstum“, sagt Prof. Eggan.

Kim fügt hinzu: „Wir entdeckten, dass, wenn der TDP-43-Spiegel im Zellkern vermindert ist […], es für STMN2 unmöglich wird, eine lebenswichtige Komponente für die Reparatur oder das Wachstum von Motorneuronen-Axonen zu bilden.“

Die Forscher analysierten auch menschliche Neuronen, die sie postmortem von Menschen erhielten, die mit ALS gelebt hatten. Diese Ergebnisse replizierten ihre Stammzellen-Ergebnisse weiter.

„Diese Experimente zeigen einen klaren Weg auf, um zu testen, ob die Reparatur von Stathmin2 bei Patienten die Krankheit verlangsamen oder stoppen kann“, sagt Prof. Eggan.

„Die Entdeckung, die wir gemacht haben, deutet auf einen klaren Ansatz für die Entwicklung einer potenziellen Therapie für ALS hin – eine, die bei allen außer einer sehr kleinen Anzahl von Individuen eingreifen würde, unabhängig von der genetischen Ursache ihrer Krankheit.“

Prof. Kevin Eggan