Geschrieben von Catharine Paddock, Ph.D. am 19. April 2011Typ-2-Diabetes ist dabei, als Autoimmunerkrankung und nicht nur als Stoffwechselstörung neu definiert zu werden, sagte ein Autor einer neuen Studie, die diese Woche in Nature Medicine veröffentlicht wurde. Die Ergebnisse könnten zu neuen Diabetes-Behandlungen führen, die auf das Immunsystem abzielen, anstatt zu versuchen, den Blutzucker zu kontrollieren.
Im Rahmen der Studie zeigten die Forscher, dass ein Antikörper namens Anti-CD20, der auf reife B-Zellen im Immunsystem abzielt und diese eliminiert, die Entwicklung von Diabetes Typ 2 bei Labormäusen, die anfällig für die Krankheit sind, stoppte und ihren Blutzuckerspiegel wieder normalisierte.
Anti-CD20, das in den USA unter den Handelsnamen Rituxan und MabThera erhältlich ist, ist bereits als Behandlung für einige Autoimmunkrankheiten und Blutkrebs beim Menschen zugelassen, aber es sind noch weitere Forschungen nötig, um zu sehen, ob es auch gegen Diabetes beim Menschen wirkt.
Die Forscher glauben, dass Insulinresistenz, das Kennzeichen von Typ-2-Diabetes (im Gegensatz zu Typ-1-Diabetes, bei dem die Insulin produzierenden Zellen zerstört werden), das Ergebnis von B-Zellen und anderen Immunzellen ist, die das körpereigene Gewebe angreifen.
Co-Erstautor Daniel Winer, jetzt endokriner Pathologe am University Health Network der Universität von Toronto in Ontario, Kanada, begann die Arbeit an der Studie als Postdoc an der Stanford University School of Medicine in Kalifornien, USA. Das teilte er der Presse mit:
„Wir sind dabei, eine der häufigsten Krankheiten in Amerika als Autoimmunerkrankung und nicht als reine Stoffwechselerkrankung neu zu definieren.“
„Diese Arbeit wird die Art und Weise verändern, wie die Menschen über Fettleibigkeit denken, und wird wahrscheinlich die Medizin für die kommenden Jahre beeinflussen, da die Ärzte beginnen, ihren Fokus auf immunmodulierende Behandlungen für Typ-2-Diabetes zu verlagern“, fügte er hinzu.
Die Entdeckung bringt den Typ-2-Diabetes, der bisher eher als Stoffwechselerkrankung angesehen wurde, näher an den Typ-1-Diabetes heran, bei dem das Immunsystem die insulinproduzierenden Zellen in der Bauchspeicheldrüse angreift und zerstört.
Typ-2-Diabetes tritt auf, wenn das Gewebe des Körpers allmählich immer resistenter gegen Insulin wird, das Hormon, das die Glukose aus der Nahrung aufnimmt und zu den Zellen transportiert, um sie in Energie umzuwandeln.
Wir wissen nicht, was die Ursache für die Insulinresistenz des Gewebes bei Typ-2-Diabetes ist, aber wir wissen, dass sie mit Fettleibigkeit verbunden ist und oft in Familien vorkommt.
Co-Erstautoren der Studie sind neben Daniel Winer sein Zwillingsbruder Shawn Winer vom Hospital for Sick Children an der Universität von Toronto und Stanford-Forschungsmitarbeiter Lei Shen. Der leitende Autor ist Stanford Pathologie-Professor Edgar Engleman, der auch Direktor des Stanford Blood Center ist.
Vor einigen Jahren begannen Daniel und Shawn Winer mit der Überlegung, dass Immunzellen, einschließlich T-Zellen (die hauptsächlich an zellvermittelten Immunantworten beteiligt sind) und B-Zellen (die hauptsächlich an Antikörperantworten beteiligt sind), Entzündungen im Fettgewebe verursachen können, das die inneren Organe umgibt und schützt.
Die Fütterung von Mäusen mit einer fett- und kalorienreichen Diät führt zu dieser Art von Entzündung, da die Fettzellen schneller wachsen als die Blutversorgung (etwas Ähnliches passiert bei Menschen mit Typ-2-Diabetes). So beginnen die Fettzellen abzusterben und ihren Inhalt auszuschütten, den die Aufräumzellen des Immunsystems, die Makrophagen, mitnehmen und aufwischen.
Engleman sagte:
„Diese Immunreaktion verursacht Chaos im Fettgewebe.“
Als die Forscher die Reaktion genauer untersuchten, fanden sie heraus, dass nicht nur die Makrophagen beteiligt sind, sondern auch die T-Zellen und die B-Zellen, die allmählich die Fähigkeit der verbleibenden Fettzellen hemmen, auf Insulin zu reagieren, was dazu führt, dass Fettsäuren ins Blut sickern.
Ein zu hoher Fettsäurespiegel im Blut führt zu einer Fettlebererkrankung, hohem Cholesterinspiegel, hohem Blutdruck und noch mehr Insulinresistenz im Körper.
Um ihre Ideen zu testen (eine Arbeit von 2009, ebenfalls in Nature Medicine mit Shawn Winer als Erstautor, beschreibt diese frühe Arbeit), fütterten die Forscher Labormäuse mit einer fett- und kalorienreichen Diät, so dass sie innerhalb weniger Wochen begannen, fettleibig zu werden und ihr Blutzucker anstieg. Doch als die Forscher die Wirkung der T-Zellen blockierten, also der Zellen im Immunsystem, die Reaktionen in den Zellen des Gewebes auslösen, entwickelten die Mäuse keinen Diabetes mehr.
Also begannen sie, die B-Zellen zu untersuchen, die Zellen, die durch die Stimulierung der T-Zellen und durch die Produktion von Antikörpern arbeiten. Sie interessierten sich für die B-Zellen, weil die von ihnen produzierten Antikörper den Körper nicht nur vor Infektionen schützen, sondern auch Krankheiten verursachen können.
Für diesen Teil ihrer Arbeit veränderten sie Mäuse genetisch so, dass ihnen B-Zellen fehlten, setzten sie dann auf eine fettreiche, kalorienreiche Diät und stellten fest, dass sie keine Insulinresistenz entwickelten. Als sie jedoch denselben Mäusen B-Zellen oder Antikörper von fettleibigen, insulinresistenten Mäusen injizierten, verringerte sich ihre Fähigkeit, Glukose zu verstoffwechseln, und ihre Nüchternwerte von Insulin stiegen an.
Um zu sehen, ob ein solcher Effekt auch beim Menschen auftritt, untersuchten die Forscher dann 32 übergewichtige Menschen, die sich in Alter und Gewicht und nur in ihrer Insulinempfindlichkeit unterschieden.
Sie fanden heraus, dass diejenigen mit Insulinresistenz Antikörper gegen einige ihrer eigenen Proteine bildeten, während diejenigen, die nicht insulinresistent waren, diese Antikörper nicht hatten.
Daniel Winer sagte, dies sei „höchst suggestiv“, dass die Entwicklung von Insulinresistenz beim Menschen damit zusammenhängt, dass der Körper seine eigenen Proteine angreift.
„Es verbindet wirklich das Konzept der Insulinresistenz mit Autoimmunität“, erklärte er.
Winer glaubt, dass es eines Tages möglich sein könnte, Impfstoffe gegen Typ-2-Diabetes zu entwickeln, die eher schützende als schädliche Immunreaktionen auslösen, „wenn wir ein Panel von Antikörpern identifizieren könnten, das vor der Entwicklung einer Insulinresistenz schützen könnte“, mutmaßte er.
In einem letzten Schritt der Studie testeten die Forscher die Wirkung eines Maus-Gegenstücks zum FDA-zugelassenen Anti-CD20-Antikörper Rituximab in Mäusen, die 6 Wochen lang mit einer fettreichen, kalorienreichen Diät gefüttert wurden. Sie zeigten, dass der Anti-CD20 sich an reife B-Zellen anheftete und sie gezielt zerstörte.
Das Anti-CD20 verhinderte jedoch nicht, dass neue B-Zellen gebildet wurden: Nach einer anfänglichen Behandlungsphase verbesserten die Mäuse ihre Fähigkeit, Glukose zu verstoffwechseln, und ihre Nüchternwerte von Insulin stiegen an.
Die Forscher warnten davor, voreilige Schlüsse zu ziehen, dass Rituximab beim Menschen auf die gleiche Weise wirkt, insbesondere wenn der Typ-2-Diabetes bereits etabliert ist.
Engleman sagte, obwohl ihre Ergebnisse „stark darauf hindeuten, dass die Immunmodulation als potenzielle Therapie beim Menschen in Betracht gezogen werden sollte“, bis wir diese Effekte beim Menschen nachweisen und Therapien in klinischen Studien erfolgreich testen können, „sind Ernährung und Bewegung immer noch die besten Möglichkeiten, Typ-2-Diabetes beim Menschen zu verhindern“.
Die Mittel für die Forschung kamen von den National Institutes of Health. Daniel und Shawn Winer von der Stanford University und dem Hospital for Sick Children in Toronto haben gemeinsame Patentanträge im Zusammenhang mit dem Einsatz von B-Zellen und anderen Wirkstoffen, wie sie in den Studien beschrieben wurden, eingereicht.
„B-Zellen fördern Insulinresistenz durch Modulation von T-Zellen und Produktion von pathogenen IgG-Antikörpern.“
Daniel A Winer, Shawn Winer, Lei Shen, Persis P Wadia, Jason Yantha, Geoffrey Paltser, Hubert Tsui, Ping Wu, Matthew G Davidson, Michael N Alonso, Hwei X Leong, Alec Glassford, Maria Caimol, Justin A Kenkel, Thomas F Tedder, Tracey McLaughlin, David B Miklos, H-Michael Dosch & Edgar G Engleman.
Nature Medicine, Online veröffentlicht: 17. April 2011
DOI:10.1038/nm.2353
Quelle: Stanford School of Medicine (Pressemitteilung vom 17. April 2011).
Geschrieben von: Catharine Paddock, PhD