Alkoholbedingte Lebererkrankung: Neue Wirkstoffziele gefunden

Eine Studie, die die Analyse von Patientenproben mit Studien an Mäusen kombiniert, hat neue Medikamentenziele für alkoholbedingte Lebererkrankungen identifiziert, die Ärzte derzeit nur durch Transplantation behandeln können.

Bei der alkoholbedingten Lebererkrankung (ALD) handelt es sich, wie der Name schon sagt, um Schäden an der Leber, die durch übermäßigen Alkoholkonsum verursacht werden.

Im Laufe der Zeit kann übermäßiger Alkoholkonsum zu einer Entzündung und Vernarbung (Fibrose) des Lebergewebes führen, was schließlich zum Leberversagen führen kann.

Laut einer Trendanalyse, die 2017 im World Journal of Hepatology veröffentlicht wurde, erfolgten 16,5 % aller Lebertransplantationen zwischen 2002 und 2015 aufgrund von ALD, was die Krankheit zum dritthäufigsten Grund für eine Transplantation macht.

ALD ist irreversibel, und es gibt derzeit keine Behandlung außer einer Lebertransplantation.

Ärzte raten den Betroffenen in der Regel, den Alkoholkonsum ganz einzustellen, um weitere Schäden zu verhindern. Dies hat bei Menschen mit Alkoholmissbrauchsstörung nur begrenzte Erfolgsraten und birgt sogar Risiken in sich.

Ein Team des Massachusetts General Hospital hat daran gearbeitet, dringend benötigte Behandlungen für ALD zu finden.

In einer neuen Studie, die in der Zeitschrift PNASbeschreiben sie die molekularen Grundlagen der Krankheit und mögliche neue Angriffspunkte für Medikamente.

Analyse von Leberzellen

Um besser zu verstehen, was die Leberschäden bei ALD verursacht, analysierten die Forscher zunächst menschliche Leberproben, die einer Kohorte von 51 Personen mit unterschiedlichem Schweregrad der ALD entnommen wurden.

Sie untersuchten die Expression verschiedener Gene in den Proben mit einer Technologie namens RNA-Sequenzierung.

Sie fanden heraus, dass die Expression mehrerer Gene, einschließlich eines Gens namens cGAS, bei Personen mit einer schwereren Erkrankung höher war.

Das Gen cGAS ist Teil eines bekannten biologischen Weges, an dem das Molekül IRF3 beteiligt ist. Die Forscher wissen bereits, dass die Aktivierung dieses Weges den Tod von Leberzellen verursacht.

Bei Menschen mit ALD löst der cGAS-IRF3-Weg eine Entzündungsreaktion aus, die nahe gelegene Zellen schädigt und schließlich zum Versagen der Leber führen kann.

Diese Studie bestätigt die Bedeutung von cGASbei ALD-bedingten Leberschäden und zeigt, dass die Höhe der cGAS-Expression im Lebergewebe mit dem Schweregrad der Erkrankung zusammenhängt.

Den Mechanismus aufgedeckt

Wissenschaftler wissen, dass der cGAS-IRF3-Signalweg bei ALD wichtig ist, waren sich aber bisher nicht sicher, wie Alkohol das IRF3-Molekül aktiviert und was die Ausbreitung der Entzündung in der Leber bewirkt.

Das Verständnis dieses Prozesses ist entscheidend, weil die Ausbreitung des Entzündungssignals die Leber weiterhin schädigen kann, auch wenn die Person aufgehört hat, Alkohol zu trinken.

Um dies genauer zu untersuchen, wandten sich die Forscher an Tiermodelle. Sie fütterten Mäuse mit der Lieber-DeCarli-Diät, die ein etabliertes Modell für chronischen Alkoholmissbrauch bei Nagetieren ist. Sie fanden heraus, dass die Mäuse erhöhte Werte von sowohl cGAS als auch IRF3 in ihrem Lebergewebe aufwiesen.

Wenn ein Übermaß an Alkohol eine erhöhte Expression dieser Moleküle verursacht, kann das Entfernen dieser Moleküle vor alkoholbedingten Schäden schützen?

Um dies zu testen, hat das Team Mäuse gentechnisch so verändert, dass das cGAS-Protein entfernt wurde. Wenn diese Mäuse Alkohol ausgesetzt waren, hatten sie sowohl eine geringere IRF3-Aktivierung als auch eine geringere Schädigung ihrer Leber.

Dies zeigte, dass cGAS für den ALD-Krankheitsprozess entscheidend ist und daher ein potenzieller Angriffspunkt für Medikamente ist.

Das Team fand auch ein anderes mögliches Ziel namens Cx32, von dem sie zeigten, dass es für die IRF3-Aktivierung und den Tod von Leberzellen wichtig ist.

Mäuse ohne das Gen für die Kodierung von Cx32 hatten deutlich weniger Leberschäden nach dem Konsum von übermäßigem Alkohol. Die Wissenschaftler sahen auch positive Effekte, wenn sie das Molekül hemmten.

Ermutigende Neuigkeiten

Wenn die Wissenschaftler diese Ergebnisse in Studien am Menschen wiederholen könnten, wäre das ein wichtiger Schritt in Richtung Behandlung der ALD, für die es bisher keine erfolgreichen Therapien gibt, trotz einer steigenden Zahl von Patienten.

„Jetzt, da wir die Hauptakteure in diesem Signalweg kennen, haben wir endlich Angriffspunkte für die Entwicklung von Therapien.“

– Hauptautor Dr. Jay Luther, Gastroenterologe und Direktor des Mass General Alcohol Liver Center

Indem das Team zeigte, was die Aktivierung von IRF3 antreibt, identifizierte es auch einen molekularen Weg, der für den Krankheitsprozess entscheidend ist. Dies ist ein großer wissenschaftlicher Schritt nach vorn.

„Bisher hatten wir nur wenige Hinweise darauf, warum die alkoholbedingte Lebererkrankung so fortschreitet, wie sie fortschreitet, aber diese Forschung füllt wichtige Teile des Puzzles aus“, erklärt Dr. Suraj J. Patel, leitender Autor und wissenschaftlicher Mitarbeiter in der Abteilung für Medizin am Massachusetts General.

Die Entdeckung von Cx32 als Schlüsselregulator dieses Prozesses macht es zu einem evidenzbasierten Ziel für die Medikamentenentwicklung. Dies wird eine willkommene Nachricht für die vielen Millionen Menschen sein, die weltweit mit ALD leben.