Zelltod: Ist unsere Gesundheit in Gefahr?

Das Leben und der Tod der Zellen in unserem Körper sind streng reguliert. Dies ist wichtig für die normale Funktion und die Begrenzung von Schäden. Aber der Zelltod kann Nebenwirkungen haben, und wenn er nicht richtig funktioniert, steht unsere Gesundheit auf dem Spiel.

Jeden Tag sterben in unserem Körper mehr als 50 Milliarden Zellen ab. Dies sind keine zufälligen Ereignisse, sondern Teil eines fein abgestimmten biologischen Mechanismus, der als programmierter Zelltod bezeichnet wird.

Mehrzellige Organismen, einschließlich des Menschen, müssen die Anzahl der Zellen in ihrem Körper in Schach halten. Das wäre einfach, wenn sich die Zellen niemals teilen würden, aber einige Bereiche – wie das Blut, die Haut und die Darmschleimhaut – produzieren ständig neue Zellen.

Der Zelltod verhindert, dass sich überschüssige und beschädigte Zellen ansammeln. Dieses Gleichgewicht, oder Homöostase, ist wichtig, um einen gesunden Organismus zu erhalten und Krankheiten zu verhindern. Es ist auch ein wichtiger Mechanismus zur Abwehr von Krankheitserregern, da Zellen, die mit Bakterien oder Viren infiziert sind, auf diese Weise entfernt werden.

Unter normalen Umständen werden absterbende Zellen vom Immunsystem recycelt. Aber leider ist der programmierte Zelltod kein narrensicherer Mechanismus.

Wenn etwas schief geht, kann das schlimme Folgen haben. Krebs, Autoimmunerkrankungen und Neurodegeneration sind alle mit dem Versagen des normalen Zelltods und der Zellclearance verbunden.

Viele Wege, ein Ergebnis

Es gibt verschiedene Wege, wie eine Zelle sterben kann. Was auch immer dem Zelltod zugrunde liegt, der Leichnam im Gewebe kann nicht ewig dort bleiben. Hier betreten wir das Reich der Phagozyten, das sind spezialisierte weiße Blut- oder Epithelzellen, die in der Lage sind, sterbende Zellen zu verschlucken (engulf).

Phagozyten patrouillieren durch unser Gewebe auf der Suche nach „Finde-mich“-Signalen, die von sterbenden Zellen freigesetzt werden, und verschlingen sie dann, wenn sie auf „Iss-mich“-Signale treffen. Sie sind auch die Torwächter der Entzündung, und der Zelltod kann entweder entzündungsfördernd oder entzündungshemmend sein, was zu unterschiedlichen Ergebnissen führt.

Apoptose

Die Apoptose ist die häufigste Form des Zelltods und wird als programmierter Zellselbstmord bezeichnet.

Während der Apoptose wird eine Zelle aufgebrochen und in kleine, in sich geschlossene Teile verpackt, die von Phagozyten leicht recycelt werden können.

Die Apoptose wird oft durch eine Anhäufung von Stresssignalen, wie z. B. beschädigte DNA oder Sauerstoffmangel, in Gang gesetzt. Dies führt zu Undichtigkeiten in den Membranen der Mitochondrien, den Kraftwerken, die in der Zelle Sauerstoff in Energie umwandeln. Sobald die Mitochondrien beschädigt sind, ist eine Zelle auf dem besten Weg, eine Leiche zu werden.

Die Apoptose kann auch durch äußere Auslöser eingeleitet werden. Diese aktivieren sogenannte Todesrezeptoren auf der Zelle.

Um es den patrouillierenden Fresszellen leicht zu machen, apoptotische Zellen aufzuspüren und zu verschlingen, setzen sie starke „Find-me“- und „eat-me“-Signale frei.

Nekrose

Das Hauptmerkmal des nekrotischen Zelltods ist eine Schwellung, die zu einem Riss der Zellmembran führt. Dies führt dazu, dass Bestandteile aus dem Inneren der Zelle austreten, ähnlich wie Luft aus einem durchstochenen Reifen entweicht.

Nekrose geschieht als Reaktion auf hohe Temperatur oder hohen Druck. Wissenschaftler nennen dies die passive Form der Nekrose, da sie keine spezifische Aktivität der Zelle erfordert.

Es gibt jedoch zwei Formen der Nekrose – Nekroptose und Pyroptose – die aktiv von der Zelle reguliert werden und jetzt als spezialisierte Formen des programmierten Zelltods anerkannt sind.

Wie bei der passiven Nekrose wird die Zelle durch Schwellung zum Platzen gebracht. Aber im Inneren finden eng orchestrierte Abfolgen von Ereignissen statt.

Es gibt einige Hinweise darauf, dass die Nekroptose ein Backup-System sein könnte, das einsetzt, wenn bestimmte Krankheitserreger, die die Apoptose hemmen können, eine Zelle infizieren.

Es wird angenommen, dass sowohl die Nekroptose als auch die Pyroptose aktiv eine Entzündung einleiten, um das Immunsystem vor einer Pathogeninfektion zu warnen. Da diese Prozesse die Zelle zum Platzen bringen, treten Bestandteile aus dem Zellinneren in den umgebenden Raum aus. Diese wirken als Gefahrensignale, oder schadensassoziierte molekulare Muster (DAMPs).

Phagozyten und andere Immunzellen reagieren stark auf DAMPs, indem sie in Aktion treten und eine Entzündung auslösen.

„Diese Technik ist ein evolutionär wertvoller Beitrag zur angeborenen Immunität, da sie die Abtötung pathogen-infizierter Zellen mit der Alarmierung des Immunsystems durch die Freisetzung von DAMPs kombiniert“, so die Autoren eines kürzlich erschienenen Reviews über den programmierten Zelltod.

Dies ist spezifisch für Nekroptose und Pyroptose und tritt normalerweise nicht bei der Apoptose auf, bei der die Zellbestandteile sauber verpackt werden. Wenn die Phagozyten jedoch apoptotische Zellen nicht schnell beseitigen, können diese Zellen nekrotisch werden, was zu einer Entzündung führt.

Autophagie

Unter normalen Umständen ist die Autophagie ein Pro-Überlebensmechanismus. Als Reaktion auf einen Nährstoffmangel kann eine Zelle essentielle Nahrung gewinnen, indem sie einen Teil ihres Inneren verdaut.

Sie dient aber auch dazu, dem Zellstress entgegenzuwirken, der auftreten kann, wenn Proteine verklumpen oder die zelluläre Maschinerie beschädigt wird.

Die Autophagie ermöglicht es einer Zelle, die Gefahr zu beseitigen, indem sie die Übeltäter verdaut. Wissenschaftler glauben nun, dass die Autophagie selbst den Zelltod auslösen kann, obwohl es sich dabei um ein seltenes und hochspezialisiertes Ereignis handeln könnte.

Es ist sicher bekannt, dass die Autophagie bei der Bildung von Geweben während der Entwicklung eine Rolle spielt, und es wird auch angenommen, dass sie sowohl zur Apoptose als auch zur Nekroptose beiträgt.

Die strenge Regulierung des Zelltods ist notwendig, um das Gleichgewicht der funktionellen Zellen in unseren Geweben aufrechtzuerhalten und Infektionen zu verhindern.

Wenn dies gestört ist, kann dies schwerwiegende Folgen haben, wie ein kürzlich erschienener Artikel über die Zelltod-Signalisierung zeigt.

„[D]ie Regulierung der Signalwege, die den Zelltod auslösen, kann zur Entwicklung von katastrophalen Krankheiten wie Krebs und Autoimmunität (zu wenig Zelltod) sowie degenerativen Krankheiten (zu viel Zelltod) führen.“

Douglas R. Green, Ph.D., St. Jude’s Children’s Research Hospital, Memphis, TN

Wenn der programmierte Zelltod schief läuft

Krebszellen sind Meister darin, sich unserem Immunsystem zu entziehen und dem Tod zu entgehen. Wenn sich ein Krebs an entfernten Stellen ausbreitet oder Metastasen bildet, müssen die befallenen Zellen Zelltodwege überwinden, um ihrem Untergang zu entgehen.

Viele Krebsarten haben dazu ausgeklügelte Mechanismen entwickelt, indem sie Komponenten der Apoptose-, Nekrose- und Autophagie-Signalwege gekapert haben. Indem sie diese deaktivieren, können Krebse den Zelltod vermeiden, wenn sie sich im Körper ausbreiten.

Anoikis ist eine spezialisierte Form der Apoptose, die bei Zellen auftritt, die sich von ihrer normalen Umgebung gelöst haben und sich in einer neuen Heimat im Körper wiederfinden. Dies ist entscheidend, um Krebszellen an der Ausbreitung zu hindern.

Aber Krebszellen haben clevere Wege entwickelt, um zu verhindern, dass Anoikis ihre tödlichen Ausflüge abbricht, um ein neues Zuhause in unserem Körper zu finden.

Einige Krebsmedikamente zielen auf den programmierten Zelltod ab, um diese Prozesse zu reaktivieren und die Krebszellen abzutöten. Aber die Zelltodwege laufen nicht isoliert ab, und die Aktivierung einer Art von Zelltod garantiert nicht, dass eine Zelle nicht auf einen anderen Weg umschaltet und so die therapeutische Wirkung umgeht.

Jenseits von Krebs

Die Entzündungsreaktion auf die Freisetzung von DAMPs, die auf Nekroptose und Pyroptose und bis zu einem gewissen Grad auch auf Apoptose folgt, kann sowohl unmittelbare als auch langfristige Folgen haben.

Die durch DAMPs induzierte Entzündung kann über die Phagozyten hinausgehen und zu einer allgemeinen, oder systemischen Entzündung führen. Dies wiederum kann zu einer lebensbedrohlichen Sepsis führen.

Wissenschaftler haben auch begonnen, den Zusammenhang zwischen Nekroptose und verschiedenen entzündlichen Erkrankungen, wie COPD und Atherosklerose, zu verstehen. Kürzlich wurde die Nekroptose auch mit der Entwicklung des systemischen Lupus in Verbindung gebracht.

Es wird angenommen, dass der Zelltod bei neurodegenerativen Erkrankungen – einschließlich der Alzheimer-Krankheit, der Parkinson-Krankheit und der Huntington-Krankheit – durch Apoptose geschädigter Zellen erfolgt.

Nekroptose wurde auch mit der Huntington-Krankheit und der Amyotrophen Lateralsklerose in Verbindung gebracht, und Wissenschaftler untersuchen zunehmend den Zusammenhang zwischen Entzündungen und Neurodegeneration.

Um dieses komplexe Zusammenspiel zwischen Krankheit und programmiertem Zelltod in den Griff zu bekommen, ist ein ganzheitlicher Blick auf die Vielzahl der beteiligten Signalwege und Prozesse notwendig.

„Der Crosstalk zwischen diesen Signalwegen bietet möglicherweise zahlreiche Backup-Mechanismen für Zelltodprogramme und könnte erklären, warum die Hemmung eines einzelnen Programms oft nur geringe Konsequenzen für den Organismus hat.“

Douglas R. Green, Ph.D.

Sobald sich ein vollständigeres Bild ergibt, könnte es möglich sein, den Zelltod mit therapeutischen Interventionen anzugehen, die darauf abzielen, Krebsmetastasen, übermäßige Entzündungen und Neurodegeneration zu verhindern. Der programmierte Zelltod ist also normal und lebensnotwendig, kann aber manchmal schiefgehen und zu potenziell ernsten Gesundheitsproblemen führen.