Wie reagiert der Körper, wenn das SARS-CoV-2-Virus ihn infiziert? Welche physiologischen Prozesse helfen oder behindern uns, das Virus loszuwerden, und welche Prozesse sorgen dafür, dass wir eine milde Form von COVID-19, der Krankheit, die das Virus verursacht, haben? In diesem Special Feature gehen wir dieser Frage nach.
Je mehr wir über COVID-19 erfahren, desto mehr müssen wir unsere Annahmen über das Virus hinterfragen.
Zu Beginn der COVID-19-Pandemie stammten unsere Informationen über die Krankheit aus klinischen Fallberichten von COVID-19 und dem, was wir über Influenza-Pandemien und das schwere akute respiratorische Syndrom (SARS ) als Folge von SARS-CoV wussten.
SARS-CoV ist ein Coronavirus, das 82 % seines Genoms mit SARS-CoV-2 teilt. Im Jahr 2003 verursachte es eine internationale SARS-Epidemie.
Es wurde schnell klar, dass COVID-19 sich stark von der saisonalen Influenza unterscheidet und eine höhere Sterblichkeit und Infektiosität aufweist, aber es dauerte länger, bis man erkannte, dass es wichtige Unterschiede und Ähnlichkeiten mit SARS gibt.
Zum Beispiel ist COVID-19 schon in der präsymptomatischen Phase infektiös. Auch können physiologische Prozesse, die in einer Phase der Krankheit schädlich sind, später hilfreich werden. Zum Beispiel kann der Angiotensin Converting Enzyme 2 (ACE2)-Rezeptor, der es dem Virus ermöglicht, in den Körper einzudringen, auch in den späteren Phasen der Krankheit für den Schutz der Lunge entscheidend sein.
Dieses Feature beschreibt, was wir bisher über COVID-19 wissen. Um die verschiedenen Prozesse, die im Körper ablaufen, zu erklären, haben wir die Krankheit in vier separate Phasen unterteilt, die in etwa den verschiedenen Schweregraden entsprechen: leicht, mittelschwer, schwer und kritisch.
In der Realität überschneiden sich jedoch die physiologischen Prozesse, die diesen Phasen zugrunde liegen. Menschen mit COVID-19 können Merkmale früherer oder späterer Phasen zeigen oder auch nicht.
Phase 1: Zellinvasion und virale Replikation in der Nase
Sowohl SARS-CoV-2 als auch SARS-CoV dringen über einen Rezeptor namens ACE2 ein.
Diese Rezeptoren, die eher für ihre Rolle bei der Kontrolle des Blutdrucks und der Elektrolyte bekannt sind, kommen auch in der Lunge, im hinteren Teil des Rachens, im Darm, im Herzmuskel und in den Nieren vor.
Im Jahr 2004 berichteten Forscher des University Medical Center Groningen in den Niederlanden, dass ACE2-Rezeptorzellen nicht auf der Oberflächenschicht von Zellen in der Nase vorhanden sind und daher kein wichtiger Ort für die Replikation des SARS-CoV-Virus sind.
Bei SARS treten kaum Symptome der oberen Atemwege auf, und Viruseinheiten sind selten außerhalb der Lunge vorhanden. Diese Tatsache lenkte den Fokus zunächst davon ab, weiter nach ACE2-Rezeptoren in der Nase zu suchen.
Kürzlich hat ein internationales Forscherteam die ACE2-Rezeptoren auf Becherzellen (sekretorischen Zellen) in und auf Flimmerzellen (Haarzellen) in der Nase gefunden.
In jüngerer Zeit haben Wissenschaftler ACE2-Rezeptoren im Mund und auf der Zunge gefunden, was möglicherweise auf einen Übertragungsweg von Hand zu Mund hinweist.
Die Forscher fanden auch einen reichlichen Vorrat an einer Protease namens TMPRSS2, die die Spitze des Coronavirus-Spikes chemisch abspaltet, damit die SARS-CoV-2-RNA in die Nasenzellen gelangen kann.
Einmal in der Zelle, weist das genetische Material des Virus die Zelle an, Millionen von neuen Kopien von sich selbst herzustellen.
Laut einer Arbeit, die noch nicht begutachtet wurde, kann die Protease TMPRSS2 den oberen Abschnitt des Coronavirus-Spikes leichter entfernen, weil es aufgrund eines genetischen Unterschieds zwischen SARS-CoV und SARS-CoV-2 nun einen leicht zu spaltenden Abschnitt gibt, der als Furin-Spaltstelle bekannt ist.
Infolgedessen kann sich SARS-CoV-2 zehnmal fester binden, um seine RNA in die Zelle einzuschleusen, was zu erklären beginnt, warum sich COVID-19 so schnell ausbreitet.
Eine kleine, aber sehr sorgfältige Studie von Virusproben von neun Personen, die nach einer Kontaktverfolgung ins Krankenhaus eingeliefert wurden – als Teil eines Clusters von COVID-19-Fällen in Deutschland – hat die Bedeutung der Replikation in der Nase für die frühe Ausbreitung des Virus gezeigt.
Im Durchschnitt gab es 676.000 Kopien des Virus pro Abstrich aus den oberen Atemwegen während der ersten 5 Tage der Symptome. Bei sechs der neun Teilnehmer waren die Virusmengen in Nase und Rachen bis Tag 10 nicht mehr nachweisbar. Die Proben waren ab Tag 1 der Symptome verfügbar.
Bei allen bis auf eine der neun Personen sank die Viruslast in den Abstrichen der oberen Atemwege ab Tag 1, was darauf hindeutet, dass die Spitze vor dem Auftreten der Symptome lag. Dies hat klare Implikationen für die Verhinderung der Übertragung des Virus.
In einem vorläufigen Bericht von Menni und Kollegen, der noch die Peer Review durchlaufen muss, trat der Verlust des Geruchssinns 6,6-mal häufiger bei Personen mit anderen Symptomen von COVID-19 auf, die anschließend einen positiven COVID-19 PCR-Test hatten (59 %), als bei Personen, die Symptome von COVID-19 hatten, aber negativ getestet wurden (18 %).
Die ACE2-Rezeptoren und die Protease TMPRSS2 wurden auch in den Stützstrukturen für das Blatt der Nervenzellen im oberen Teil der Nase gefunden, die Signale über den Geruch an das Gehirn weiterleiten.
Dies ist die erste Untersuchung, die eine mögliche Erklärung für dieses wichtige Symptom von COVID-19 liefert. Allerdings steht auch diese Studie noch zur Begutachtung an.
Laut der Studie von Menni war Geruchsverlust das am häufigsten berichtete Symptom der oberen Atemwege bei denjenigen, die positiv auf COVID-19 getestet wurden, und betraf 59 % der Personen. Es war häufiger als ein anhaltender Husten (58%) oder eine heisere Stimme (32,3%).
Interessanterweise deuten die Daten der ersten Beschreibung von 99 Personen, die in Wuhan, China, positiv auf COVID-19 getestet wurden, darauf hin, dass einige Symptome, die man bei einem Atemwegsvirus erwarten würde, bei COVID-19 nicht so häufig auftreten. Zum Beispiel hatten nur 4 % eine laufende Nase und 5 % hatten Halsschmerzen.
Phase 2: Replikation in der Lunge und Immunsystem alarmiert
Die Viruslaststudie in Deutschland zeigte, dass eine aktive Virusreplikation in den oberen Atemwegen stattfindet. Sieben von neun Teilnehmern gaben als erste Symptome Husten an.
Im Gegensatz zu den sinkenden Zahlen der viralen Einheiten in den oberen Atemwegen stiegen die Zahlen im Sputum bei den meisten Teilnehmern an.
Bei zwei Personen mit einigen Anzeichen einer Lungeninfektion erreichte das Virus im Sputum an Tag 10-11 seinen Höhepunkt. Bei einer Person war es bis zum Tag 28 im Sputum vorhanden. Bei allen Teilnehmern gab es durchschnittlich 7 Millionen Einheiten in 1 Milliliter (etwa 35 Millionen Einheiten in einem Teelöffel). Diese Menge ist etwa 1.000-mal höher als bei Menschen mit SARS.
In der Lunge sitzt der ACE2-Rezeptor auf den Lungenzellen, den sogenannten Pneumozyten. Diese spielen eine wichtige Rolle bei der Produktion von Surfactant – einer Verbindung, die die Lungenbläschen (Alveolen) auskleidet und so hilft, eine ausreichende Oberflächenspannung aufrechtzuerhalten, damit die Bläschen für den Austausch von Sauerstoff und Kohlendioxid offen bleiben.
Sobald der Körper ein fremdes Protein erkennt, startet er die erste Reaktion. Ein Teil der körpereigenen Immunantwort – die Lymphozyten – beginnen, die ersten Abwehr-Antikörper vom IgM-Typ und dann die längerfristigen spezifischen neutralisierenden Antikörper (vom IgG-Typ) zu produzieren.
In der deutschen Virusstudie hatten 50 % der Teilnehmer bis zum 7. Tag IgM- oder IgG-Antikörper, und alle hatten diese Antikörper bis zum 14. Die Menge der Antikörper sagte den klinischen Verlauf der Krankheit nicht voraus.
80 % der Menschen mit COVID-19 haben einen milden oder asymptomatischen Krankheitsverlauf mit den üblichen Symptomen wie Fieber, Husten und Verlust des Geruchssinns. Die meisten werden nur Phase 1 oder 2 der physiologischen Reaktionen auf die SARS-CoV-2-Infektion haben.
Phase 3: Lungenentzündung
Ungefähr 13,8 % der Menschen mit COVID-19 werden schwer erkranken und wegen Atemnot ins Krankenhaus eingeliefert werden müssen. Von diesen Personen werden 75% Anzeichen einer beidseitigen Lungenentzündung haben.
EineLungenentzündung bei COVID-19 tritt auf, wenn sich Teile der Lunge konsolidieren und kollabieren. Der reduzierte Surfactant in den Alveolen durch die virale Zerstörung der Pneumozyten macht es der Lunge schwer, die Alveolen offen zu halten.
Als Teil der Immunantwort stürmen weiße Blutkörperchen, wie Neutrophile und Makrophagen, in die Alveolen. In der Zwischenzeit werden die Blutgefäße um die Lungenbläschen als Reaktion auf die entzündlichen Chemikalien, die die weißen Blutkörperchen freisetzen, undicht.
Diese Flüssigkeit übt von außen Druck auf die Alveolen aus und führt in Kombination mit dem Mangel an Surfactant dazu, dass sie kollabieren.
Infolgedessen wird das Atmen schwierig, und die Oberfläche in der Lunge, an der normalerweise der Sauerstofftransfer stattfindet, wird reduziert, was zu Atemnot führt.
Der Körper versucht, sich selbst zu heilen, indem er Entzündungs- und Immunreaktionen fördert. Die Weltgesundheitsorganisation (WHO ) rät vom Einsatz von Glukokortikosteroiden in dieser Phase ab, da sie die natürliche Heilungsreaktion verhindern könnten. Die Beweise scheinen diese Position zu widerlegen, aber es handelt sich um ein sich schnell entwickelndes Feld, und die Ergebnisse können sich noch ändern.
Die meisten Patienten erholen sich in dieser Phase mit unterstützenden intravenösen Flüssigkeiten und Sauerstoff über eine Maske oder eine externe Überdruckmaske.
Phase 4: Akutes Atemnotsyndrom, der Zytokinsturm und multiples Organversagen
Der Beginn der kritischen Erkrankung dauert in der Regel 10 Tage und kann bei einem kleinen Teil der Patienten mit leichter oder mittelschwerer Erkrankung plötzlich eintreten.
Beim schweren akuten Atemnotsyndrom (ARDS) geht das Entzündungsstadium in das Fibrosestadium über. In den Alveolen bilden sich Fibrinklümpchen, und Fibrin-Plättchen-Mikrothromben (kleine Blutgerinnsel) pfeffern die kleinen Blutgefäße in der Lunge, die für den Gasaustausch mit den Alveolen verantwortlich sind.
Es besteht die Hoffnung, dass Medikamente, die bereits für eine gerinnungshemmende Wirkung bei Schlaganfällen zugelassen sind, in diesem Stadium hilfreich sein könnten.
Zytokine sind chemische Botenstoffe, die weiße Blutkörperchen wie Makrophagen freisetzen und die infizierte Zellen verschlingen können. Diese Zytokine – die Namen wie IL1, IL6 und TNFα tragen – haben unter anderem die Wirkung, die Gefäßwände zu erweitern und durchlässiger zu machen. Im Extremfall kann dies zu einem Kollaps des Herz-Kreislauf-Systems führen.
Östrogen in Mäusezellen unterdrückt die Freisetzung von Zytokinen aus Makrophagen. Obwohl Tierstudien oft nicht in wichtige Erkenntnisse beim Menschen umgesetzt werden können, könnte dies eine Erklärung für die schlechteren Ergebnisse von COVID-19 bei Männern sein.
Während eine geringere Anzahl von ACE2-Rezeptoren in Phase 1 schützend wirkt, da es weniger Landeplätze für das Virus gibt, können diese Rezeptoren in Phase 4 schützend wirken.
ACE2-Rezeptoren spielen in der Gesundheit eine wichtige regulierende Rolle für die Aktivitäten von Angiotensin Converting Enzyme 1 (ACE1).
Als Reaktion auf eine Infektion bildet ACE1 aus Angiotensin 1 überschüssiges Angiotensin 2.
Angiotensin 2 schädigt direkt die Lunge, verursacht eine Verengung der Blutgefäße und macht die Blutgefäße undicht. Medikamente, die Ärzte üblicherweise bei der Behandlung von Bluthochdruck einsetzen (ACE-Hemmer und ARBs), können in diesem Stadium hilfreich sein.
Die Rolle der ACE2-Hemmer bei der Behandlung von COVID-19 ist sehr komplex. Wie einige Autoren anmerken, kann ihre Einnahme einerseits zu einem höheren Risiko einer SARS-CoV-2-Infektion führen. Andererseits können ACE-Hemmer die Lungenschäden, die diese Infektion verursacht, reduzieren.
Darüber hinaus ist bemerkenswert, dass „die schützende Rolle von ACE2 im Atmungssystem durch zahlreiche Beweise gestützt wird, während die erhöhte Infektionsgefahr noch eine Hypothese ist.“
Aus diesem Grund ist weitere Forschung notwendig, um die Physiologie dieser herausfordernden neuen Krankheit zu verstehen.
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